Auf bis zu 1695 kg abgespeckt startete die Neuauflage der S-Klasse 1998 auf den Markt. Die Oberklasse-Limousine wurde mit zwei Radständen, Luftfederung, als AMG-Variante, mit Allradantrieb und als Coupé angeboten.
Über den Bauzeitraum wurden Sechszylinder-Benziner von 204 bis 245 PS, V8 mit 279 bis 500 und V12 mit einer Leistung von 367 bis 612 PS angeboten. Dieselseitig waren Sechszylinder mit 197 und 204 sowie ein V8 mit 240 (ab 2003 250) PS im Programm. 2002 bekam die S-Klasse eine gründliche Modellpflege, 2005 wurde die Baureihe 220 von der nächsten Auflage der S-Klasse abgelöst.
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